计算毒理学进展——在监管科学中的方法及应用

本书全面介绍了计算毒理学领域的代表性方法，重点强调监管科学研究，包括概述理论、方法、应用以及实例。本书旨在加深读者对基于计算机毒性预测的理解，帮助读者了解毒理学中的前沿计算策略。全书共分19章，主要介绍计算毒理学方法的背景知识和任务挑战，分别描述了机器学习、人工智能、定量构效关系(QSAR)、生物信息学、基因组学、蛋白质组学及分子动力学等技术在毒理学中的应用，涵盖药物、食品及环境领域安全和风险评估等方面的内容。
本书适合计算机、毒理学、医学、食品、卫生、农业、环境及监管领域的研究生及研究人员阅读参考。

本书通过一些计算毒理学应用的实例，描述了机器学习、人工智能、定量构效关系(QSAR)、生物信息学、基因组学、蛋白质组学、分子动力学等一系列计算毒理学涉及的方法技术。结合安全评估和风险评估的主题，从人们关注的药物、食品及环境的角度详细介绍了计算毒理学方法的应用。全书内容丰富详实，不仅包括新概念知识的介绍，还有详细的可操作方法。对于从事计算毒理学领域的研究生而言，本书将是一本非常优秀全面的阅读材料，不仅开拓读者的领域知识，还能加深对计算毒理学更深刻的理解。

译者前言
《计算毒理学进展——在监管科学中的方法及应用》是美国国家毒理学研究中心生物信息学室主任Huixiao Hong博士主编的一部关于计算毒理学研究的专著。该书全文共19章，全面系统地呈现了与计算毒理学领域相关的大量实证性知识，主要包括计算毒理学方法及其在监管科学中的应用两大部分。其中，方法部分主要介绍计算毒理学的背景、任务、建模方法和挑战，重点描述了机器学习、人工智能、定量构效关系(QSAR)、生物信息学、基因组学、蛋白质组学及分子动力学等方法技术；应用部分主要介绍了计算毒理学模型及其在食品、药品、环境领域中的应用，着重强调了可信赖、可重复的计算毒理学技术用于支撑毒理学研究和监管应用的最佳实践。
与可以追溯到古代文明的毒理学领域相比，计算毒理学技术得益于计算机科学领域的发展而逐渐兴起，且已经在监管科学领域崭露头角。本书的目的是捕捉计算机科学和毒理学交叉领域的最新进展。快速发展的化学、生物、药物和食品工业，促使海量新型化学品不断涌现。然而，无论是新型未知化学品在流入市场之前的安全筛选评估，还是已经进入生态系统的化学品的安全风险评估，均对传统毒理学构成了不可逾越的挑战。计算毒理学方法恰恰是应对这些挑战的一种有力手段。对于想要从事毒理学研究的计算机领域专家、寻求采用计算方法开展相关研究的毒理学领域专家及刚进入该领域并感兴趣的研究生和本科生，本书不仅可以帮助读者熟悉计算毒理学领域的基本概念，还提供了较为详细的可操作方法。书中的每一章节大致按照特定主题的顺序组织，方便读者以章节的形式阅读。本书可用于研究生课程教学，拓宽研究生在计算毒理学领域的视野并加深对其的理解。需要注意，本书的重点是计算毒理学，不包含任何帮助读者提高和测试知识的练习、小测验或电脑代码片段。
本书由中国人民解放军军事科学院防化研究院核生化灾害防护化学全国重点实验室负责翻译。丁俊杰、王亮亮担任主译，潘里、杨芷江担任副主译，黄腾鑫、杨行、魏鑫淼、杨启帆、王京京、王云帆、郭怡萱参与了本书的翻译、校对工作。丁俊杰承担了译著全书的整理编排工作。在翻译过程中，译者力图做到忠于原著，保持原文的风格，对专业词汇尽量避免音译，有些特殊专业词汇还标明了英文以便读者能更好地理解；对于某些暂无适当中文译法能与原文相对应的专用名词，本译著就直接引用了原著的英文。虽然在翻译过程中力求精益求精，但限于译者的水平，本书难免存在不当之处，敬请广大读者批评指正。本书的翻译出版得到中国人民解放军军事科学院防化研究院基金的资助及化学工业出版社的鼎力支持，在此深表谢意！

译者
2025年8月



原著前言
与可以追溯到古代文明的毒理学领域相比，计算机科学领域才刚刚成熟。随着计算机科学的发展，其计算工具、方法、硬件和知识已经在其他领域发挥作用。计算技术现已用于毒理学领域，以达到监管、研究和开发的目的。编写本书旨在呈现计算机科学与毒理学交叉领域的最新进展。
编写本书有两个缘由。首先，不断发展的制药、生物技术和食品工业研发的新化学实体的数量令人眼花缭乱，所有这些产品在研发的不同阶段都必须经过安全筛选；其次，地球生态系统正面临着各种分子污染的威胁，其中许多分子在自然界中并不存在。大量新分子和新化学实体进入人体和环境，对传统毒理学构成了不可逾越的挑战。值得关注的是，本书所描述的新型计算毒理学方法正在迎接这些挑战。
本书通过几个毒理学应用实例，阐述了机器学习、人工智能、定量构效关系(QSAR)、生物信息学、基因组学、蛋白质组学、分子动力学及其他技术。安全评估和风险评估均为多个章节需要考虑的主题。除介绍计算毒理学方法的背景知识外，还详细介绍了计算毒理学方法的应用。同时在多个章节中从药物、食品和环境的角度描述了毒理学。
本书的目的是为毒理学领域的计算科学家、应用计算方法进行研究的毒理学家或者对该领域感兴趣的研究生及研究人员提供参考。本书不仅介绍了读者熟悉的新概念，还提供了详细可操作的方法。每一章设计了相对独立的特定主题，并按照主题顺序排列，读者可以按章节阅读。本书也可为计算毒理学领域的研究生提供优秀的阅读材料。本书拓宽了研究生对计算毒理学领域的视野并加深了对其理解。
本书的重点是计算毒理学，不包括提高和测试知识的练习题、小测验或代码。在课堂设置时，这些材料将为讲师提供帮助。此外，本书不涉及基本的毒理学概念，因为相关内容已在其他毒理学资料中提及。感谢读者关于如何改进未来工作的反馈、评论或批评。
针对计算毒理学如何崛起以应对目前传统毒理学方法面临的挑战问题，我们编写了本书。如果没有各位作者们的努力和通力合作，这本书不可能具有如此的广度和深度，对此深表感谢。如果没有施普林格（Springer）出版社的支持和远见，这本书也不可能完成，感谢施普林格对当前主题重要性的理解。
本前言反映了作者的观点，不代表FDA的观点或政策。

Rebecca Kusko博士
Immuneering 公司高级副总裁兼研发主管 
剑桥大学，马萨诸塞州，美国
Huixiao Hong博士
生物信息学室主任 
生物信息学和生物统计学部门 
国家毒理学研究中心 
美国食品药品管理局 
杰斐逊市，阿肯色州，美国

第1章 计算毒理学促进监管科学发展	001
1.1 计算毒理学	002
1.2 计算毒理学领域	003
1.3 计算毒理学的必要性	004
1.4 计算毒理学方法	004
1.5 计算毒理学在监管科学中的潜在应用	005
1.6 结论	007
参考文献	007


第1部分 计算毒理学方法
第2章 计算毒理学背景、任务、建模方法和挑战	012
2.1 计算毒理学背景	014
2.2 计算毒理学任务	015
2.2.1 促进健全的化学品管理	015
2.2.2 塑造数字化的预测毒理学	015
2.3 计算毒理学建模方法	016
2.3.1 环境多介质“命运”模型	017
2.3.2 基于生理的毒物代谢动力学模型	017
2.3.3 系统毒理学模型	018
2.3.4 分子模型	018
2.3.5 QSAR模型	020
2.4 计算毒理学挑战	021
2.4.1 计算模型参数的冗余	021
2.4.2 复杂的生命系统	022
2.4.3 混合物相互关联的化学品	022
2.5 结论与展望	023
参考文献	023

第3章 简单毒性终点建模：警示、(Q)SAR和其他	028
3.1 引言	029
3.2 成功模型的经验教训	029
3.3 阴性预测	030
3.4 定量预测和证据权重法	031
3.5 授权专家审查	034
3.6 复杂终点建模	036
3.7 结论与展望	038
参考文献	038

第4章 毒理基因组学建模与预测的矩阵和张量因子分解方法	042
4.1 引言	043
4.2 机器学习方法	044
4.2.1 矩阵分解	044
4.2.2 潜在狄利克雷分配	045
4.2.3 群因子分析	045
4.2.4 张量分解	046
4.2.5 多张量分解	047
4.3 案例研究	048
4.3.1 毒理基因组学数据集	048
4.3.2 群因子分析在多视图毒理基因组学中的应用	048
4.3.3 基于多张量分解的结构毒理基因组学	050
4.3.4 预测性毒理基因组学空间（PTGS）	051
4.4 讨论	051
4.5 结论与展望	052
参考文献	052

第5章 心脏肿瘤学：基于网络的癌症治疗诱导的心脏毒性预测	055
5.1 引言	056
5.2 方法和材料	058
5.2.1 计算机	058
5.2.2 药物-靶标相互作用网络的重建	058
5.2.3 人类蛋白质-蛋白质相互作用组的重建	059
5.2.4 疾病-关联基因/蛋白质的收集	060
5.2.5 网络邻近度	061
5.2.6 网络可视化与统计分析	062
5.3 结果/案例研究	062
5.4 结论与展望	066
参考文献	067

第6章 作用机制指导、基于分子建模的毒性预测：一种用于计算机辅助预测毒理学的新方法	072
6.1 引言	074
6.1.1 替代测试方法发展的最新进展	074
6.1.2 基于机制的毒性预测：MIE和“关键靶标”概念	075
6.1.3 目前体外和计算机方法的局限性	075
6.1.4 用于虚拟化学筛选的分子对接：一种绿色毒理学方法	076
6.2 方法学	076
6.2.1 方法概述	076
6.2.2 方法实现	077
6.3 结果	078
6.3.1 ChemMoA中的参考化学品库	078
6.3.2 生物大分子靶标的结构模型	078
6.3.3 dyPLID生成的分子对接和MD模拟	079
6.3.4 体外毒性预测模型库	080
6.3.5 ChemMoA/TsTKb的门户网站	080
6.4 讨论	080
6.5 结论与展望	081
参考文献	082

第7章 QSAR毒性预测模型特征降维方法综述	087
7.1 引言	088
7.2 特征选择	089
7.2.1 过滤法	090
7.2.2 包装法	091
7.2.3 嵌入法	092
7.2.4 混合和集成特征选择	092
7.3 特征提取	093
7.3.1 主成分分析	094
7.3.2 自编码器	094
7.3.3 线性判别分析	095
7.4 其他	095
7.4.1 特征稳定性	095
7.4.2 验证特征选择	096
7.5 结论	097
参考文献	097

第8章 国家毒理学计划毒理基因组学应用综述：DrugMatrix数据库和ToxFX系统	101
8.1 引言及历史	102
8.2 DrugMatrix数据	102
8.3 DrugMatrix数据库	105
8.4 DrugMatrix图形用户界面（GUI）	106
8.5 ToxFX系统	108
8.6 使用DrugMatrix和ToxFX分析DE-71基因表达数据示例	109
8.7 访问DrugMatrix数据库	110
8.8 部署本地使用的DrugMatrix和ToxFX应用程序	110
8.9 DrugMatrix数据重复使用	110
8.10 结论与展望	111
参考文献	111

第9章 检测毒物基因组学检测系统中可迁移性的配对排序方法	114
9.1 引言	115
9.2 毒物基因组学的关键问题	116
9.2.1 体内动物模型	117
9.2.2 体外检测系统	117
9.2.3 人体毒性	117
9.3 配对排序（PRank）方法	118
9.4 毒物基因组学数据和注释资源	120
9.4.1 开放TG-GATEs数据库	120
9.4.2 药物性肝损伤（DILI）注释	121
9.4.3 治疗种类	121
9.4.4 与有害结局路径（AOP）相关的基因组	121
9.4.5 代码可用性	121
9.5 案例研究	122
9.5.1 TGx的体外-体内外推法（IVIVE）	122
9.5.2 短期检测显示出取代长期检测的潜力	123
9.5.3 TGx检测的可迁移性取决于终点	123
9.5.4 TGx检测一致性分析有害结局路径（AOP）特异性	126
9.5.5 基于生物学数据的类推法	126
9.6 结论	127
参考文献	128

第10章 分子动力学模拟在计算毒理学中的应用	131
10.1 引言	132
10.2 分子动力学模拟的历史	133
10.3 分子动力学模拟的类型	134
10.3.1 全原子模拟	134
10.3.2 粗粒度模拟	134
10.3.3 经典分子动力学模拟	135
10.4 分子动力学模拟软件	135
10.4.1 GROMACS	135
10.4.2 AMBER	138
10.4.3 NAMD	139
10.4.4 Desmond	139
10.5 分子动力学模拟步骤	140
10.5.1 初始坐标	140
10.5.2 蛋白质结构的准备	140
10.5.3 生成拓扑文件和参数文件	141
10.5.4 溶剂化	141
10.5.5 添加离子	141
10.5.6 结构最小化	141
10.5.7 平衡动力学模拟	141
10.5.8 生产动力学模型	141
10.5.9 分析轨迹	142
10.6 分子动力学模拟的应用	142
10.6.1 化学品与人烟碱型乙酰胆碱受体α4β2的相互作用	143
10.6.2 α-甲胎蛋白中配体结合模式研究	145
10.6.3 人α7烟碱型乙酰胆碱受体与配体相互作用	147
10.6.4 拮抗剂结合诱导AR结构改变	147
10.7 展望	150
参考文献	151


第2部分 监管科学的应用
第11章 应用域：建立一个更合理的架构表达模型的应用性和预测的可信度	156
11.1 引言：对个体预测的可信度	156
11.2 决策域	158
11.2.1 适用性	159
11.2.2 可信度	161
11.2.3 可决定性	163
11.3 架构	164
11.4 TARDIS原则	165
11.5 结论	166
参考文献	167

第12章 计算方法在食品配料安全评价中的应用	169
12.1 引言	170
12.2 当前食品配料安全评价中使用的计算方法	171
12.2.1 定量构效关系建模	171
12.2.2 毒代动力学建模与仿真	172
12.2.3 蛋白质潜在致敏性的生物信息学分析方法	176
12.2.4 美国食品药品管理局的食品配料知识库化学品评估和风险评估系统	177
12.3 挑战和展望	180
12.3.1 定量构效关系建模	180
12.3.2 毒代动力学建模与仿真	181
12.3.3 过敏性评估的生物信息学方法	181
12.3.4 CERES知识库扩展	182
12.4 结论	183
参考文献	183

第13章 使用计算模型预测人体药物性肝损伤的风险	188
13.1 引言	188
13.2 上市药品的DILI风险注释	189
13.3 NCTR开发的预测模型	191
13.3.1 “二次法则”模型【11】	191
13.3.2 DILI打分模型【12】	193
13.3.3 常规QSAR【13】	194
13.3.4 改进后的QSAR模型	195
13.4 结论	197
参考文献	198

第14章 基于Tox21数据的预测建模	202
14.1 引言	203
14.2 方法与材料	206
14.2.1 Tox21化合物收集和数据分析	206
14.2.2 体内毒性模型	207
14.3 案例研究	208
14.3.1 基于Tox21数据的体内毒性预测模型	208
14.3.2 扩大生物空间覆盖范围改善人类毒性预测	209
14.3.3 Tox21数据挑战——数据建模的新方法	210
14.4 讨论	211
14.5 结论与展望	212
参考文献	212

第15章 高通量数据的出发点（POD）的计算模拟预测	215
15.1 引言	216
15.2 用来自相同组织的转录组数据推断体内POD	218
15.2.1 Thomas等举的一个例子【17】	218
15.2.2 从转录组学数据推断出发点的几个重要问题	219
15.3 基于体外检测的POD	222
15.4 用体外检测技术预测体内POD	222
15.5 结论	223
参考文献	224

第16章 分子建模方法应用：探讨内分泌干扰物作用机制	227
16.1 引言	229
16.2 生物大分子三维结构准备	231
16.3 EDC分子结构准备	231
16.4 EDC-生物大分子复合物结构准备	232
16.4.1 分子对接	232
16.4.2 复合物结构优化	232
16.5 结合机制研究	233
16.5.1 结合模式分析	233
16.5.2 非共价相互作用分析	233
16.5.3 结合能计算	235
16.6 结论与展望	237
参考文献	238

第17章 细胞色素P450酶的外源性物质代谢：源自分子模拟的见解	244
17.1 引言	245
17.1.1 外源性物质代谢在化学品风险评估中的意义	245
17.1.2 P450酶催化的典型外源性物质代谢的分子模拟	246
17.2 方法和材料	249
17.3 结果/案例研究	251
17.3.1 P450酶介导的常见反应类型及其相关机理	251
17.3.2 P450酶代谢外源性物质模拟的案例研究	254
17.4 结论与展望	261
参考文献	262

第18章 整合QSAR、交叉参照和筛选工具：以VEGAHUB平台为例	265
18.1 引言	266
18.2 方法与材料	267
18.2.1 VEGAHUB结构	267
18.2.2 VEGA中的QSAR模型	267
18.2.3 ToxRead软件	269
18.2.4 ToxWeight软件	270
18.2.5 ToxDelta软件	271
18.2.6 JANUS软件	271
18.3 结果	272
18.3.1 VEGA软件	272
18.3.2 用于交叉参照的其他程序	273
18.3.3 JANUS软件	273
18.4 讨论	274
18.5 结论与展望	275
参考文献	275

第19章 OpenTox 原则及最佳实践：为毒理学研究和监管应用提供可信
且可重现的计算模拟方法	277
19.1 引言	278
19.2 计算建模和工作流的可重现性原则及其在实践中的实现	279
19.3 示例1：QSAR模型构建与验证	280
19.4 示例2：集成测试策略	282
19.5 数据管理中的最佳实践：FAIR原则、数据完整性、互操作性与本体论	283
19.6 数据处理的拟议技术解决方案	284
19.7 定位不可重现性的源头：子任务与中间数据集	285
19.8 软件容器的使用	286
19.9 监管认可实践	286
19.10 利用应用于医疗应用的区块链技术包括信任和数据溯源来增强工作流程解决方案	287
19.11 临床前案例：异构知识集成工作流的监管认可度	288
19.12 社区最佳实践发展的评估方法	289
参考文献	291


中英文对照	292